睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)的诊断与治疗 杨志仙北京大学第一医院儿科神经 (俗称:北大医院,北大妇儿医院儿科神经)【简介】睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep,ESES)是指由睡眠诱发的接近持续棘慢波发放的一种特殊脑电现象,可出现在一系列以癫痫发作、ESES和认知损伤为共同特征的儿童癫痫综合征中,包括癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS)、获得性癫痫失语综合征(Landau Kleffner综合征,LKS)、儿童良性癫痫伴有中央颞区棘波(BECT)及其变异型。在ESES的产生机制中包括遗传学病因,一些相关的基因陆续被发现:如GRIN2A、拷贝数变异等。ESES相关综合征的治疗必须同时兼顾癫痫发作和ESES,应积极选择合理的抗癫痫药或其他治疗方案如激素等,从而最大限度地减少癫痫发作、保护认知功能。睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep,ESES)是脑电图(electroencephalography,EEG)的一种特殊的发作间期放电现象,是指由睡眠诱发的接近持续双侧(偶见一侧)的棘慢波发放,通常用慢波睡眠期棘慢波指数(spike-wave indices,SWI)表示放电数量,SWI≥85%是一直以来比较公认的ESES的标准,后来也有学者提出了不同的标准,包括90%,85%,60%,50%等。一、ESES相关综合征ESES可出现在一系列具有共同病理生理学基础的儿童癫痫综合征中,统称ESES相关综合征,包括CSWS、获得性癫痫失语综合征(Landau Kleffner syndrome,LKS)、儿童良性癫痫伴有中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes,BECT)及BECT变异型。BECT变异型又进一步包括:不典型良性部分性癫痫(atypical benign partial epilepsy,ABPE)和获得性癫痫性岛盖综合征(儿童良性癫痫伴言语及口咽部运动障碍)。CSWS发病率约为0.5%。起病年龄6~14岁,常合并严重的癫痫发作,包括局灶性发作、不典型失神等,对抗癫痫药反应差。EEG上出现ESES,清醒期主要为局灶或多灶性棘波,慢波睡眠期局灶性放电演变为频繁、广泛性的放电,常见额或中央区波幅最高。神经心理损害表现为广泛性高级皮质认知功能受累,语言功能障碍不如LKS突出,但也可以表现为口咽部运动障碍的岛盖综合征。LKS相对少见,约占癫痫患者的0.2%。起病年龄3~9岁,典型的临床表现为既往正常的儿童突然出现听觉语言失认,患儿无法识别语音和环境的声音,如电话铃声。听觉失认可继发语言表达及认知行为障碍。EEG表现为睡眠诱发的、以颞叶放电为主的双侧同步或不同步放电,有时放电增多可达ESES。70%的患儿合并有癫痫发作,但通常对抗癫痫药反应良好。ESES持续时间长短影响患儿的最终预后,持续3年以上的患者语言功能往往不能完全恢复。BECT是儿童期最常见的癫痫综合征,占儿童癫痫的15%~24%。起病年龄为3~10岁,典型的发作形式为睡眠中局灶性发作,抗癫痫药控制发作效果较好。EEG为典型的双相或三相中央颞区棘波,可被睡眠活化。一般认为BECT患儿远期预后良好,不遗留神经认知功能障碍,但近年来越来越多的研究表明BECT患儿可出现语言及口咽部运动功能受损;在词汇的接受和表达、单词定义、语法及语言表达流畅性等方面均落后于正常儿童。BECT患儿在病程中有4.6%~5.8%可出现不典型演变,表现为惯常的癫痫发作频率增多,出现新的发作类型[8],或癫痫样放电增多至ESES,此时应该诊断为BECT变异型。BECT变异型同BECT类似,癫痫发作及癫痫样放电均可在青春期前后消失,但病程中造成的神经心理损伤很难恢复至正常水平,常遗留轻至中度智力缺陷、神经心理学和社会学方面的问题,如总体智商降低、语言或感觉运动障碍、行为问题如注意缺陷、空间及时间定向障碍等。在ESES相关综合征中,最为严重的一端为CSWS,最为良性的一端为BECT,而LKS及BECT变异型位于中间。由于四种综合征患儿都可出现不同程度的语言功能障碍,最近有学者将其囊括在癫痫失语疾病谱(the epilepsy-aphasia spectrum,EAS)中。这组癫痫综合征有着一系列的共同特点:①癫痫发作、发作间期癫痫样放电及不同程度神经心理损伤;②儿童早期起病、青春期前自发缓解的年龄相关性演变;③发作间期放电在非快速眼动睡眠期显著增多;④发作间期放电与癫痫发作的严重性不成比例;⑤癫痫发作缓解后发作间期癫痫样放电仍持续。二、ESES相关综合征的遗传学研究进展ESES相关综合征病因主要涉及结构性及遗传性病因。2013年9月三个研究小组几乎同时报道了GRIN2A突变为ESES相关综合征的致病基因。突变检测率占CSWS、LKS和BECT变异型的9%~20%;表型越严重的综合征GRIN2A突变率相对越偏高。随着研究的不断进展,GRIN2A基因突变不仅见于其他多种癫痫综合征如婴儿痉挛症和智力障碍伴癫痫/EEG异常者,还见于其他非癫痫疾病,如在33%的黑色素瘤患者中检测到GRIN2A突变。我们的课题组目前诊断了数例GRIN2A阳性的ESES疾病谱病例并发表了文章。近期研究发现一些早发性癫痫性脑病的患儿,随着年龄的增长到儿童早期及儿童期也可出现Rolandic区为主的放电并达到“ESES样”现象,涉及的基因有KCNQ2、KCNA2、GRIN2D基因等,本课题组目前也高度关注并致力于对此类患儿的遗传学研究。三、ESES相关综合征的治疗现状及进展英国临床优化研究所癫痫治疗指南指出抗癫痫治疗应基于发作类型和综合征的选药原则,鉴于ESES相关综合征的自身特征性,治疗方案的选择必须同时兼顾癫痫发作和ESES。由于BECT患者发作少、认知影响相对小,应权衡抗癫痫药物治疗的利弊决定是否要进行抗癫痫药物治疗。一旦发生不典型演变,应积极予以治疗。对于BECT,卡马西平或者拉莫三嗪作为一线治疗药物,其他首选药物包括左乙拉西坦、奥卡西平或丙戊酸。对于LKS和CSWS的治疗,目前仍然缺乏可指导用药的指南,研究表明多种抗癫痫药对不同的发作类型有一定疗效,包括左乙拉西坦、丙戊酸、拉莫三嗪、乙琥胺、舒噻嗪等。ESES的药物疗效通常欠佳,因此要权衡癫痫发作和神经心理功能损伤而选择积极的治疗方案,在监测认知和神经心理状态的情况下可酌情联合用药。国外学者研究认为ESES时首选的疗法分别为:高剂量苯二氮卓类(47%)、丙戊酸(26%)和皮质类固醇(15%)。在高剂量苯二氮卓类药物中,首选地西泮治疗,第一晚口服1 mg/kg(总量最大量40mg,第一夜最好住院观察),之后每晚口服0.5 mg/kg(总量最大量20mg),维持治疗1~3个月,之后经过1~3个月的减药期。苯二氮卓类药物如氯巴占、劳拉西泮和氯硝西泮长期联合其他抗癫痫药可获得较持久对ESES的疗效。目前,丙戊酸钠联合地西泮可能是最有效的治疗方法,但另一方面,应尽量避免多药联合应用。对于难治性或处于疾病急性期的ESES患者,有学者建议联合应用地西泮和促肾上腺皮质激素可能显著抑制异常放电并改善神经功能;多项研究表明类固醇治疗难治性ESES患者有效。2015年Munckhof等荟萃分析了112篇文献中575例患者的950种治疗方案,结果显示类固醇治疗有效率(改善EEG或认知)高达80%~90%。然而激素治疗副作用大、复发率高,建议必要时再冲击治疗。此外,研究报道了多种抗癫痫药可加重癫痫发作或ESES,包括苯巴比妥、苯妥英、尤其是卡马西平/奥卡西平,其他少有报道的包括拉莫三嗪等,一旦发现这种情况应及时撤药并注意避免再次使用。其他对ESES患者有一定疗效的治疗方法如丙种球蛋白、生酮饮食等。对于症状性ESES患者,尤其是CSWS,可再进行仔细术前评估后实行手术干预。本课题组目前在ESES相关疾病研究中发表的相关文章1.Gong P,Xue J,Qian P,Yang H,Liu X,Cai L,Bian K,Yang Zhixian*(杨志仙,通讯作者).Scalp-recordedhigh-frequencyoscillationsinchildhoodepilepticencephalopathywith continuousspike-and-waveduringsleepwithdifferentetiologies.Brain Dev.2018,40(4):299-310.2.Yang X,Qian P,Xu X,Liu X,Wu X,Zhang Y,Yang Zhixian*(杨志仙,通讯作者).GRIN2Amutationsinepilepsy-aphasiaspectrumdisorders.Brain Dev.2017 Oct 19.pii:S0387-7604(17)30261-9.3.Ping Qian,Hui Li,Jiao Xue,Zhixian Yang*(杨志仙,通讯作者).Scalp-recorded high-frequency oscillations in atypical benign partial epilepsy.Clin Neurophysiol.2016,127(10):3306-3313.4.Ouyang G,Wang Y,Yang Zhixian*(杨志仙,通讯作者),Li X.Global Synchronization of Multichannel EEG in Patients With Electrical Status Epilepticus in Sleep.Clin EEG Neurosci.2015,46(4):357-363.5.Zhixian Yang(杨志仙,第一作者),Yinghua Wang,Gaoxiang Ouyang.Adaptive Neuro-Fuzzy Inference System for Classification of Background EEG Signals from ESES Patients and Controls.The Scientific World Journal.2014,Article ID 140863,8 pages.6.Zhixian Yang(杨志仙,第一作者),Xiaoyan Liu,Jiong Qin,Yuehua Zhang,Xinhua Bao,Xingzhi Chang,Shuang Wang,Ye Wu,Hui Xiong.A study on epileptic negative myoclonus in atypical benign partial epilepsy of childhood.Brain Dev.2009,31(4):274-281.7.杨志仙*(第一及通讯作者),钱萍.睡眠中癫痫性电持续状态的的研究进展.中华实用儿科临床杂志.2017,6(32):6-11.8.杨志仙(第一作者),刘晓燕,秦炯,等.左乙拉西坦对儿童癫痫伴睡眠中癫痫性电持续状态的疗效.实用儿科临床杂志,2010,5(12):937-939.9.杨志仙(第一作者),刘晓燕,秦炯,等.不典型儿童良性部分性癫痫伴负性肌阵挛的临床和神经电生理研究.中华儿科杂志,2008,46(12):885-890.10.陈静,杨志仙*(通讯作者),刘晓燕,等.甲波尼龙冲击治疗对儿童睡眠中癫痫性电持续状态的疗效.中华儿科杂志.2014,52(9):678-682.如有此类患儿,家长可以通过好大夫网站电话咨询(百度中输入关键词:好大夫 杨志仙,可以找到咨询的窗口)或来北京大学第一医院儿科就诊(现场可给予加号,周四上午来加号更佳)。
有些时候孩子的一些动作并不是疾病、而是正常生理情况,但有些妈妈会担心“孩子这些情况是不是不正常呢,是不是应该赶紧治疗呢?如果有病没有早期发现会不会耽误治疗呢?”,常见的“这些事儿”包括:睡眠中抖动(生
误区一:癫痫一辈子都治不好,需要一直吃药 癫痫不是一辈子都治不好的,70-80%的癫痫患者在正规癫痫中心就诊,服用足量、合适的抗癫痫药物大约3-4年就能够治好,不需要终身吃药。北京大学第一医院小儿神经
1、 坚持长期、定时、定量服用抗癫痫药。但:不要过于苛求,前后差了1-2小时也不是不行,不能为了服药而强行叫醒等,偶尔漏服当天补上(早上漏了中午或晚上补即可)或时间久了也就不能补了(比如三天没吃饭,不能一顿吃三天的饭)北京大学第一医院小儿神经内科杨志仙2、 注意生活规律,不可过于劳累,保证充足睡眠。但:不要过于教条和生活上的机械化,给个人和个家庭反而造成困扰。3、不宜随便进补,尽可能不吃或少吃人参、虫草、可乐、咖啡、浓茶、巧克力、红牛饮料等有兴奋作用的食物和饮料。但:少量进食了如可乐及巧克力也不必过于恐慌,其他牛羊肉海鲜原则上不禁忌。如果在服了某种食物后恰好发作,不要过度猜忌,只能说癫痫本身控制尚不稳定、经不得风吹草动,原则上控制稳定的癫痫会经得住一定的“风雨”。4、 服用抗癫痫药物期间慎用“非那根”等感冒药,慎用喹诺酮类、异烟肼、三环类抗抑郁药、抗胆碱酯酶药、驱虫药、茶碱类、抗精神病类等药物。但:有共患病时,即使有时治疗药物上有些矛盾,但还是应该权衡利弊,两者必须同时治疗,急性病有时比癫痫危害还大。5、尽可能少打游戏机、减少使用电脑和看电视、看手机。但:孩子对这些也要适当进行,不然在同龄孩子面前的“无知”和脱离“社会”对内心及生活实践依然会有影响。总之:虽然有癫痫,生活上的吃喝拉撒应有所注意,但不能过于教条、刻板,尽可能让孩子虽然“带病”但更应该像正常人一样健康生活。而不是这也不能干那也不能吃,最后疾病本身及药物可能的副作用没有毁掉孩子,而家长对孩子生活上的过度谨慎、呵护反而更大的影响了孩子身心的发展。
脑电图常见知识问答北京大学第一医院儿科神经杨志仙1、癫痫病人为什么要检查脑电图?(1)脑电图(EEG)是脑细胞群的生物电活动,通过粘在头皮上的电极记录下来;(2)脑电图是癫痫诊断和治疗中最重要的一项检查工具,是其他检测方法所不可替代。2、脑电图检查对人体有害吗?(1)脑电图是一种非损伤性的检查技术,没有放射线或磁场等看不到的辐射,也没有明显的不适;(2)癫痫病人在病程中将会进行很多次脑电图检查,不论做多少次,都对人体无害。3、脑电图有什么种类,如何选择?做多长时间合适?是越长越好吗? 常规脑电图– 清醒脑电图、剥夺睡眠脑电图;– 记录时间为20-30分钟左右;– 由于癫痫样放电随机性,时间太短,特别是检测不到睡眠时,常难以记录到放电。 动态脑电图– 又称24小时EEG,可随身携带,行动方便;– 没有录像设备,难以观察发作表现。 视频脑电图– 监测时间可根据需要灵活掌握,不同医院不同标准;– 监测时间过长费用增多、病人预约等候时间长;– 监测数小时并记录到一个清醒-睡眠-觉醒过程,则阳性率与24小时动态EEG相近。4、脑电图监测到癫痫样放电的意义:只要有放电就是癫痫吗?无放电就一定不是癫痫吗?放电多少一定代表严重程度吗?(1)脑电图只要有放电就是癫痫吗? 脑电图的特异性– 指相比癫痫患者而言,癫痫样放电在正常人群中发生率 10%正常人可有非特异性脑电图异常 1%的正常人可检测到癫痫样放电 健康飞行员中癫痫样放电出现率为0.5% 神经系统有异常(如脑瘫、孤独症等)但无癫痫发作儿童,其癫痫样放电检出率更高 非癫痫儿童中常见三种类型癫痫样放电– 60%的中央-颞区放电– 50%的枕区放电– 广泛性棘慢波放电,特别是仅为闪光诱发(2)脑电图无放电就一定不是癫痫吗? 脑电图敏感性– 指癫痫样放电在癫痫人群中的发生率;– 并不是所有癫痫患者脑电图上都能监测到癫痫样放电(发作间期),10-20%明确诊断癫痫的病人从来没有监测到癫痫样放电;– 癫痫样放电在癫痫儿童中的发生率明显高于成人,且癫痫起病年龄越早发生率越高;– 少数癫痫发作时头皮脑电图(发作期)可以是正常、或是被伪差遮盖而难以识别。 第一次“常规”脑电图中20-55%癫痫病人可检出癫痫样放电; 当多次脑电图重复记录,癫痫样放电检出率从20-50%提高到80-90%; 某些癫痫的发作间期脑电图即为正常:如婴儿良性局灶性癫痫。(3)脑电图放电多少一定代表严重程度吗? 癫痫发作频率与发作间期放电有时不成比例,放电的多少不一定能反应癫痫的严重性,不同病人有时不具有可比性; 如儿童良性癫痫(BECT)病人在睡眠中常有多量的放电,但癫痫发作频率常较低,预后良好; 同一病人不同时期脑电图放电多少具有可比性。5、脑电图是由仪器来做,结果也是仪器自动出吗? 没有任何一种脑电图自动检测的方法能够真正代替人的分析; 脑电图需要有经验的技术人员与临床医生一起进行仔细的判读和解释。6、 拿着外院的脑电图结果就能会诊并解决问题吗? 现代的脑电图是通过电脑记录并在电脑上阅图,一份记录4小时的脑电图即使仅用一种方式(常用有数种)来显示并打印,以每张纸打印10秒计算,则需要打印1440张。如果变化不同参数,可以说是无限多; 脑电图结果中的数张图纸是阅图人员根据自己的判断打印出的认为有典型代表性的图形,如果打印的图形具有代表性则可以解决问题,如果不具有代表性,则很难会诊。7、 脑电图在癫痫诊治中的应用(1) 什么情况下选择应该做脑电图? 热性惊厥:脑电图不推荐为常规检查,脑电图异常并不能可靠地预测惊厥复发或以后癫痫的发生风险; 首次无诱因癫痫发作后应完成脑电图监测,即使此时一些病人并不需要治疗,脑电图检查有助于诊断及评判预后; 癫痫病人获取一份治疗前的脑电图非常必要,便于以后对比; 脑电图记录可能会监测到临床上未能发现的一些轻微发作,如失神发作、肌阵挛发作等; 预测惊厥再发率:首次癫痫发作后脑电图有放电者再发率是正常者的2~3倍。(2) 癫痫治疗过程中多长时间复查合适? 癫痫发作已控制但脑电图异常,大约半年-1年左右复查一次 脑电图正常:可适当延长复查间隔时间 癫痫发作未控制,可根据临床需要不定期或随时复查脑电图(3) 只要脑电图正常就可以停药吗?停药前脑电图必需正常吗?脑电图正常停药后癫痫就一定不复发吗?(答:不一定) 临床上考虑减停抗癫痫药时,应进行脑电图检查来评判癫痫复发的危险性;此时如果(见以下) 脑电图正常:可以作为减停抗癫痫药的指证;但仍有可能存在活动性癫痫,并有复发的危险性; 脑电图异常:提示复发的危险性较正常脑电图相对大,故应结合年龄、病因学、癫痫类型、癫痫综合征等因素综合考虑;如果脑电图放电明显,一般应暂缓减药1~2年。
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KCNA2基因变异首先由国外学者于2015年在6例癫痫患儿中进行了报道。目前国外文献共报道了51例,临床表现为不同严重程度的发育及癫痫性脑病。变异的功能学研究验证了三种类型:功能丧失型变异、功能获得型变异、功能获得型及功能丧失型混合型变异。功能丧失型变异患儿表型相对较轻,通常表现为婴儿期或儿童早期起病,均有局灶性发作,发作频繁但相对易控制,起病前发育正常,起病后智力运动倒退且进步缓慢,往往遗留轻至中度智力障碍并伴有轻至中度的共济失调。c.1214C>T(P405L)是最常见的变异类型,且具有特征性的脑电图现象,病程中常出现Rolandic区(中央-中颞区)的癫痫性电持续状态(ESES),同时伴随语言和认知或行为倒退。功能获得型变异和混合型患儿表型相对严重,起病早,通常新生儿期即出现癫痫发作,癫痫发作严重且对多种抗癫痫药物治疗无效。小脑受累较常见,多数患儿存在共济失调,严重者无法独立行走。预后差,多伴有严重的智力障碍。c.890G>A(R297Q)是最常见功能获得型变异。c.1120A>G(T374A)是最常见的混合型变异,是报道中最严重的临床表型,表现为自幼严重的智力障碍、痉挛性四肢瘫痪、肌张力低、难治性癫痫、舞蹈手足徐动症、小头畸形及视神经萎缩。本课题组目前已诊断9例KCNA2基因相关癫痫患儿,其中6例为c.1214C>T(P405L)变异,且脑电图ESES现象在此组病例中尤为突出,正在进行深入研究。如有此类患儿,家长可以通过好大夫网站电话咨询(百度中输入关键词:好大夫 杨志仙,应该能找到咨询的窗口)或来北京大学第一医院儿科就诊(现场可给予加号,周四上午来加号更佳)。
维生素B6作为人体基本的营养物质之一,缺乏或代谢障碍会引起一系列相关疾病。维生素B6包含6种同效维生素:吡哆醇(即通常所说的维生素B6)、吡哆醛、吡哆胺及其分别经磷酸激酶催化而生成的磷酸吡哆醇、磷酸吡哆醛(PLP)和磷酸吡哆胺。磷酸吡哆醇、磷酸吡哆胺在肝脏需要通过磷酸吡哆醇(胺)氧化酶(PNPO)的作用而生成PLP,仅有PLP可通过中枢神经系统细胞膜,是维生素B6在体内的唯一活性形式。1940年,首次报道将维生素B6应用于癫痫的治疗。随后,维生素B6被广泛应用于各种癫痫及癫痫综合征。维生素B6相关性癫痫是指癫痫发作不能被抗癫痫药物控制,但可被维生素B6控制或不同程度改善的一组疾病。主要分为维生素B6依赖性癫痫和维生素B6反应性癫痫两大类。前者包括吡哆醇依赖性癫痫(PDE)和PNPO缺乏症;后者包括维生素B6反应性婴儿痉挛、高磷酸酶症伴智力落后综合征(HPMR)(即Mabry综合征)和多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫(MCAHS)综合征等。一、维生素B6依赖性癫痫维生素B6依赖性癫痫是指癫痫发作不能被抗癫痫药物控制,但可被维生素B6控制或改善,并需要终生补充大剂量维生素B6进行治疗的一组疾病,主要包括PDE和PNPO缺乏症,两均需吡哆醇或PLP终生维持治疗,但在临床和生化特征、致病基因、预后等方面均存在不同。(一)吡哆醇依赖性癫痫(PDE)PDE于1954年首次报道,是婴幼儿期起病的难治性癫痫和癫痫性脑病之一。其特征为大剂量吡哆醇治疗有效,而常规抗癫痫药物无效。2006年,第一个致病基因ALDH7A1基因被发现,明确了此病的常染色体隐性遗传特性。至今,全世界共报道200余例ALDH7A1确诊病例,2013年,笔者杨志仙等报道了国内首例ALDH7A1突变导致的PDE患者,目前共确诊国内病例34例,几乎集中了来自全国各地的患者。2016年,第2个致病基因PLPBP基因被确定,之前又称脯氨酸合成酶共转录同系物(PROSC),也是常染色体隐性遗传。目前,国际仅报道了11例PLPBP确诊病例,笔者于2018年确诊了国内第一例。(二)PNPO缺乏症PNPO缺乏症于2002年首次报道,特征为新生儿期即出现严重的癫痫性脑病,癫痫发作对抗癫痫药物无反应,吡哆醇治疗有效或有些病例必须PLP才能控制,因此,也曾被称为PLP依赖性癫痫或PLP反应性癫痫。2005年,PNPO缺乏症的致病基因PNPO被确定,明确了其常染色体隐性遗传特性。此病较为罕见,目前全世界报道不超过50例,笔者目前确诊了国内10例病例。二、维生素B6反应性癫痫维生素B6反应性癫痫于1968年首先提出,指癫痫发作可被维生素B6单药控制,或在已有抗癫痫药物不能控制发作的基础上,加用维生素B6后发作控制或有不同程度改善。其包括各种癫痫发作类型及多种癫痫综合征,如维生素B6反应性婴儿痉挛、Mabry综合征、MCAHS综合征、低磷脂酶症和高脯氨酸血症II型等,其中以婴儿痉挛最多见。(一)维生素B6反应性婴儿痉挛研究发现,10~30%的婴儿痉挛患儿对大剂量维生素B6的治疗反应良好。在日本和欧洲,大剂量维生素B6已成为治疗婴儿痉挛的首选药物。笔者目前诊断了维生素B6反应性婴儿痉挛20例,90%的患儿在用药1周内发作完全控制。本病的病理机制尚不清楚,所有患儿均未检测到致病性基因突变,未来需要进一步寻找可能的致病基因。婴儿痉挛一般预后较差,多数患儿会遗留不同程度的智力缺陷和运动发育迟滞,而维生素B6反应性婴儿痉挛患儿中,半数患儿智力运动发育正常,且B6治疗的早晚与预后密切相关。因此,推荐对所有婴儿痉挛患儿均应尝试应用大剂量维生素B6进行治疗:维生素B6的不良反应较促肾上腺皮质激素(ACTH)或其他抗癫痫药物少;短期内即可评估维生素B6的疗效,不会延误非维生素B6反应性婴儿痉挛患儿的后续治疗。(二)Mabry综合征高磷酸酶症伴智力落后综合征(hyperphosphatasia mental retardation syndrome,HPMR)于1970年首次报道,自2010年起被广泛称为Mabry综合征,是一种少见的常染色体隐性遗传病。2010年,Mabry综合征的第一个致病基因PIGV被确定;随后,PIGO、PGAP2、PGAP3、PIGW、PIGL等致病基因相继被确定。目前,全世界仅报道30余例基因确诊病例,其中PIGV突变最常见,占半数以上,其次为PIGO突变。笔者于2016年首次报道了国内2例Mabry综合征病例,分别携带PIGV、PIGO复合杂合突变。Mabry综合征目前尚无明确的治疗方法,对于出现癫痫发作的患者给予抗癫痫药物或吡哆醇进行对症治疗。所有患者均遗留中-重度智力运动发育落后。(三)多发先天性畸形-肌张力低下-癫痫综合征(MCAHS综合征)MCAHS综合征与Mabry综合征均为遗传性糖基磷脂酰肌醇锚定缺陷疾病(inherited GPI deficiencies,IGDs)。MCAHS综合征包括一组遗传异质性疾病,第一个致病基因PIGN由于2011年首次报道,遗传方式为常染色体隐性遗传;随后,另外两个致病基因PIGA、PIGT相继被发现,遗传方式分别为X连锁隐性遗传、常染色体隐性遗传。上述3个致病基因均属磷脂酰肌醇多聚糖(PIG)家族基因,根据发现的先后顺序将这3种基因变异导致的MCAHS综合征分别命名为MCAHS I、MCAHS II、MCAHS III。目前,全世界仅报道50余例基因确诊的MCAHS病例。笔者目前确诊了国内10余例病例。MCAHS综合征目前尚无明确的治疗方法,有难治性癫痫发作的MCAHS综合征患者应尝试使用吡哆醇。与Mabry综合征相比,MCAHS综合征患者的预后更差,多数为难治性癫痫发作,并易出现早期死亡,存活者均遗留中-重度的智力运动发育落后。三、总结维生素B6相关性癫痫是指癫痫发作对抗癫痫药物无反应可通过吡哆醇或PLP单药控制或不同程度改善的一组疾病。其中,PDE由ALDH7A1基因或PLPBP基因突变导致,PNPO缺乏症由PNPO基因突变导致,PDE及PNPO缺乏症均需大剂量维生素B6终生维持治疗;Mabry综合征及MCAHS综合征在临床表现有很多的相似性,涉及的基因以PIG通路为主,治疗上均可试用维生素B6。维生素B6反应性婴儿痉挛可用大剂量维生素B6控制发作且数年内可停药、不需要终生服用,致病机制及可能的致病基因有待揭示。注:如有此类患儿,家长可以通过好大夫网站电话咨询(百度中输入关键词:好大夫 杨志仙,应该能找到咨询的窗口)或来北京大学第一医院儿科门诊就诊(现场可给予加号,周四上午来加号更佳)。